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Angel Sanctuary beginnt 1999 in Japan und handelt von Setsuna Mudo, einem 16-jährigen Highschool-Schüler, der in seine 15-jährige Schwester Sara verliebt ist. Während er gegen seine Gefühle kämpft, erfährt er, dass er die Reinkarnation des Organischen Engels Alexiel ist, die eine Rebellion gegen den Himmel anführte. Doch die Engelsseele in Menschengestalt ist nicht alleine auf der Welt und Setsuna Mudo wird nun sowohl vom Himmel als auch der Hölle gejagt...

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